HOMOCYSTEIN TRONG BỆNH SINH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

VAI TRÒ CỦA HOMOCYSTEIN, VITAMIN B12, B6 VÀ ACID FOLIC

TRONG BỆNH SINH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH

TS.BS. NGUYỄN VĂN TUẤN

1. Homocystein là gì?

Vào năm 1932, Homocystein lần đầu tiên đã được Butz và Vigneaud mô tả. Homocystein thu được từ sản phẩm cô đặc nước tiểu khi đang điều trị methionin. Đến năm 1962 Homocystein đã được nhận diện trong nước tiểu ở một vài đứa trẻ chậm phát triển tâm trí. Một vài năm sau đó, người ta đã xác định Homocystein tăng rất cao trong nước tiểu và trong máu ở những bệnh nhân bị thiếu hụt trầm trọng về mặt di truyền cystathionin beta-synthase (CBS). Các bệnh nhân bị thiếu hụt về mặt di truyền này đã được xác định do động mạch bị xơ cứng sớm và huyết khối tắc mạch. Trên 50% bệnh nhân này bị bệnh tim mạch tái phát và khoảng 25% tử vong trước tuổi 30 [50].

Năm 1969 McCully đã mô tả bệnh lý mạch máu trong những bệnh nhân này, bao gồm sự gia tăng nhanh cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch cảnh, và sự biến đổi của cầm máu. Ở bệnh nhân với thiếu hụt chuyển hoá cobalamin về mặt di truyền và bệnh nhân thiếu hụt CBS, xơ cứng động mạch là phổ biến mặc dù huyết khối chỉ nổi bật trong giai đoạn cuối. Các nghiên cứu dịch tễ học trong quần thể đã chứng minh có sự kết hợp phổ biến giữa tăng Homocystein máu trung bình với bệnh mạch máu [15], [50],[54].

2. Cấu trúc phân tử của Homocystein

Công thức cấu tạo của homocystein

Homocystein là một acid amin có chứa sulfur trong cấu trúc phân tử, được tạo thành từ quá trình khử methyl của methionin. Trong máu, phần lớn Homocystein gắn với protein tạo thành protein-Homocystein disulfid (trên 80%), phần còn lại là Homocystein tự do (1 đến 2%). Một phần Homocystein tự do bị oxy hoá trong máu tạo thành Homocystein-cystein disulfid và Homocystein-Homocystein disulfid (10 đến 20%). Như vậy, Homocystein máu toàn phần bao gồm: Homocystein gắn protein (protein-Homocystein disulfid) và Homocystein tự do (Homocysteine, Homocystein-cystein disulfid) [15],[50].

3. Nồng độ Homocystein trong máu

Nồng độ Homocystein máu được định lượng dưới dạng Homocystein máu toàn phần, đo được lúc đói hoặc sau khi uống methionin. Theo một số tác giả, nồng độ Homocystein máu lúc đói khoảng 5-15 µmol/L. Dựa trên nồng độ Homocystein máu lúc đói, Khang và cs. phân chia tình trạng tăng Homocystein máu thành ba mức độ[15], [23], [24], [50],[75]:

Mức độ tăng vừa: Nồng độ Homocystein từ 16 đến 30 µmol/L.

Mức độ tăng trung gian: Nồng độ Homocystein từ 31 đến 100 µmol/L.

Mức độ tăng cao: Nồng độ Homocystein trên 100 µmol/L.

Nồng độ Homocystein máu còn có thể đo được từ 4 đến 8 giờ sau khi uống methionin với liều 100mg/kg. Ở người không có bệnh động mạch vành, nồng độ Homocystein máu sau uống methionin là (39+12,8) µmol/L (trung bình cộng + độ lệch chuẩn). Bằng phương pháp này, Homocystein máu được gọi là tăng khi nồng độ lớn hơn trung bình cộng thêm hai độ lệch chuẩn. Trong hai cách đo vừa nêu trên, đo nồng độ Homocystein máu lúc đói thường được sử dụng nhiều nhất trong các nghiên cứu về Homocystein. Khi nghi ngờ có rối loạn chuyển hoá Homocystein mà nồng độ lúc đói bình thường thì người ta đo nồng độ Homocystein máu sau uống methionin [15],[72].

4. Quá trình chuyển hoá của Homocystein

Homocysteine chuyển hoá theo một trong hai con đường:

• Trong chu trình tái methyl-hoá, Homocystein máu kết hợp với nhóm methyl (từ N5-methyl-tetrahydrofolat) để tạo thành methionin, phản ứng này do enzym methionin synthase xúc tác. Vitamin B₁₂ là một đồng yếu tố quan trọng của enzym methionin synthase, acid folic có vai trò tạo thành tetrahydrofolat, còn enzym methionin synthase và N5, N10-methylentetrahydrofolatreductase (MTHFR) là chất xúc tác của chu trình tái methyl-hoá.
• Khi methionin trong cơ thể tăng cao quá mức hoặc khi cơ thể cần tổng hợp cystein, Homocystein sẽ chuyển hoá theo con đường chuyển sulfur. Trong quá trình này, Homocystein kết hợp với serin tạo thành cystathionin, phản ứng này do enzym CBS xúc tác, và hoạt động của enzym này phụ thuộc vitamin B₆. Sau đó cystathionin bị thuỷ phân để tạo thành cystein. Cystein tham gia vào quá trình tổng hợp glutathion hoặc chuyển hoá thành sulfat rồi được bài tiết qua nước tiểu [26], [69].

Sơ đồ chuyển hóa homocystein trong cơ thể

Đã chứng minh sự suy yếu tái lập methyl của Homocystein gây ra sự gia tăng Homocystein trong tế bào dẫn đến gây độc thần kinh và giảm S-adenosyl methionin. Sự suy giảm phản ứng này sẽ xảy ra trong các giai đoạn kích lực (stress) oxy hoá của não tạo ra các sản phẩm trung gian của vitamin B₁₂ [71].

Nghiên cứu của Stuhlinger MC. cho rằng tăng Homocystein thực nghiệm dẫn đến tích luỹ tổng hợp oxyd nitơ nội sinh ức chế dimethylarginin không đối xứng (ADMA), song song với mức độ rối loạn chức năng nội mạc mạch máu trong các bệnh lý tim mạch [25].

Gravina-Taddei C.F., thấy tăng nồng độ Homocystein máu là một YTNC của bệnh vữa xơ động mạch vành ở người lớn tuổi. Tác giả nghiên cứu 172 đối tượng tuổi trên 65, bao gồm 88 chứng và 84 bệnh, sau khi hiệu chỉnh tuổi, giới. Tất cả đều được chụp mạch vành và xét nghiệm Homocystein máu, phân tích đa biến; kết quả nghiên cứu cho thấy cứ tăng 1 mmol/L Homocystein máu thì gia tăng tỷ lệ nguy cơ bệnh động mạch vành 1,07 lần.

5. Những nguyên nhân làm tăng Homocystein máu

5.1. Các yếu tố sinh lý

Giới tính là yếu tố ảnh hưởng quan trọng đến nồng độ Homocystein máu. Homocystein máu ở nam khoẻ mạnh cao hơn so với nữ khoẻ mạnh khoảng 21% sau khi hiệu chỉnh tuổi, tương ứng. Theo Fonseca, nồng độ Homocystein máu tương quan thuận với nồng độ creatinin và acid uríc máu, có thể do liên quan giữa quá trình chuyển hoá Homocystein với quá trình chuyển hoá của creatinin và acid uríc máu [50], [55].

5.2. Khiếm khuyết di truyền

Đột quỵ não xảy ra ở những bệnh nhân trẻ với tăng Homocystein máu do sự thiếu hụt CBS. Nghiên cứu của Kelly PJ. và cs. cho thấy, tăng Homocystein máu có thể dẫn đến chứng vữa xơ động mạch và huyết khối tĩnh mạch. Có 2/3 trường hợp đã không chẩn đoán được Homocystein niệu có sự hiện diện ban đầu với NMN, nhồi máu thận ở tuổi trưởng thành. Cơ chế của bệnh lý mạch máu não ở đây là do thuyên tắc động mạch cảnh giữa, phẫu thuật động mạch, và có thể thuyên tắc từ tim.

Một nghiên cứu về chủng tộc đã phát hiện với Homocystein niệu không có triệu chứng lâm sàng và tăng Homocystein máu nặng. Tiến hành xét nghiệm Homocystein máu, Homocystein tự do, methionin, và Homocystein nước tiểu khám phá được sự thay đổi kiểu di truyền dị hợp tử của CBS (1278T, D444N, G307S) ảnh hưởng đến các cá thể. Nghiên cứu đã kết luận thuyên tắc từ động mạch này đến động mạch khác và phẫu thuật động mạch có thể là nguyên nhân của ĐQN ở những người trẻ trưởng thành với Homocystein niệu. Kết quả này cũng được công nhận là một nhân tố cơ bản cho tăng Homocystein máu ở người trẻ trưởng thành với ĐQN mà không một kiểu hình gợi ý đó là Homocystein niệu cổ điển [52].

Sự thiếu hụt các enzym tham gia vào quá trình chuyển hoá của Homocystein gây gia tăng nồng độ Homocystein máu, trong đó thiếu CBS chiếm tỷ lệ cao nhất. Thiếu CBS thể đồng hợp tử (Homocystein niệu bẩm sinh) có nồng độ Homocystein máu lúc đói rất cao (trên 100µmol/L, có thể đến 400µmol/L), có Homocystein niệu. Thể đồng hợp tử có các triệu chứng lâm sàng như thuỷ tinh thể lạc chỗ, dị dạng xương, chậm phát triển tâm trí, huyết khối lấp mạch, vữa xơ động mạch sớm và nặng (thường tử vong trước 30 tuổi) với tỷ lệ tử vong cao; thể này rất hiếm gặp. Thể dị hợp tử thường gặp hơn với nồng độ Homocystein máu khoảng 20-40 µmol/L. Thiếu hụt đồng hợp tử N5, N10 MTHFR có thể bền vững với nhiệt hoặc không bền vững với nhiệt. Những nguyên nhân di truyền khác gây tăng nồng độ Homocystein máu bao gồm: Thiếu methionin synthase, rối loạn chuyển hoá vitamin B₁₂ [15],[55].

Malinow R. nhận xét, Homocystein niệu là một bệnh di truyền nhiễm sắc thể gien lặn hiếm gặp (1≈1:200.000 trẻ mới sinh) và thường là hậu quả do khiếm khuyết hoạt hoá CBS [15].

5.3. Thiếu hụt dinh dưỡng

Sự chuyển hoá của Homocystein máu có liên quan đến acid folic, vitamin B₁₂ hoặc vitamin B₆. Vì vậy, khi cơ thể thiếu các chất này nguyên nhân thường là do dinh dưỡng thì nồng độ Homocystein máu tăng. Theo Selhub, hai phần ba các trường hợp tăng nồng độ Homocystein máu có liên quan đến tình trạng thiếu ít nhất một trong các vitamin này. Việc bổ sung acid folic, vitamin B₁₂ và vitamin B₆ có thể đưa Homocystein máu về mức bình thường [15],[67].

Selhul J. và cs., đã chứng minh các acid Folic, vitamin B₁₂, và vitamin B₆ rất cần thiết cho chức năng bình thường và tồn tại hoạt động tốt của não: Các dữ liệu cho thấy rối loạn chức năng thần kinh và tâm lý trong tình trạng thiếu hụt vitamin và trong những trường hợp thiếu hụt bẩm sinh chuyển hoá của một các bon. Thiếu hụt thường xuyên vitamin ở những người lớn tuổi trong các nghiên cứu mới đây đã cho thấy có sự kết hợp giữa mất chức năng nhận thức hoặc bệnh Alzheimer với tình trạng thiếu hụt vitamin nhóm B. Những câu hỏi cần được đặt ra là hoặc do thiếu hụt những vitamin nhóm B góp phần dẫn đến rối loạn chức năng của não hoặc kết quả từ sự lão hoá và bệnh tật. Từ những lập luận về lý thuyết, người ta cho rằng những thiếu hụt về vitamin có thể dẫn đến suy yếu các phản ứng methionin quá mức, hậu quả là giảm thể chất của nhu mô não. Thêm vào đó hoặc thay vì những thiếu hụt này có thể là kết quả do tăng nồng độ Homocystein máu. Gần đây tăng nồng độ Homocystein máu đã được xác định là YTNC cho bệnh huyết khối động mạch gây NMN. Sự tiến bộ về hiểu biết vấn đề này đã làm sáng tỏ mối liên quan giữa tình trạng thiếu hụt vitamin và suy giảm chức năng nhận thức ở người lớn tuổi. Do vậy, sự can thiệp về mặt dinh dưỡng là cần thiết để dự phòng trước khi xảy ra suy giảm chức năng nhận thức [68], [70], [72].

5.4. Thuốc

Theo Apeland T., việc sử dụng các loại thuốc chống động kinh (phenytoin, phenobarbital, primidon, valproat) gây tăng nồng độ Homocystein máu [26].

Một số thuốc cũng làm gia tăng nồng độ Homocystein máu như methotrexat thông qua sự thiếu hụt acid folate, phenytoin ảnh hưởng đến chuyển hoá của acid folíc, theophyllin ức chế tổng hợp vitamin B₆ [25].

5.5. Các bệnh lý làm tăng Homocystein

Homocystein máu tăng trong suy thận mạn, chưa rõ là do rối loạn chuyển hoá hay do giảm bài tiết Homocystein. Homocystein máu cũng tăng trong suy giáp, bệnh bạch cầu cấp nguyên bào lympho, ung thư vú, ung thư buồng trứng, ung thư tuỵ, có lẽ do các tế bào tăng sinh ác tính không có khả năng chuyển hoá Homocystein [45].

Tăng nồng độ Homocystein máu là một YTNC của chứng thuyên tắc do vữa xơ, cũng đã thấy ở những cá thể đái tháo đường typ 2. Nghiên cứu của Becker A. và cs. đã xác định các thành phần của sự chuyển hoá Homocystein kết hợp với độ dày lớp áo trong-lớp áo giữa của động mạch cảnh trong ở những cá thể có hoặc không có đái tháo đường typ 2. Trong nghiên cứu cắt ngang, các tác giả đã nghiên cứu 231 các cá thể ở Cáp Ca, 60,6% đang bị đái tháo đường typ 2. Từ đó đưa đến kết luận, Homocystein máu có liên quan đến độ dày lớp áo trong-lớp áo giữa động mạch cảnh ở những cá thể đái tháo đường hơn những cá thể không đái tháo đường. Thêm vào đó, những cá thể bị đái tháo đường thiếu sự bảo vệ trên thành mạch máu do nồng độ S-adenosylmethionin cao. Ðiều đó có thể giúp giải thích tại sao tăng nồng độ Homocystein máu là một YTNC đặc biệt quan trọng trong chứng huyết khối vữa xơ ở những cá thể đái tháo đường typ 2 [15

6. Cơ chế gây vữa xơ động mạch do tăng Homocystein máu

Các oxyd nitơ của nitrogen được giải phóng từ lớp tế bào nội mạc mạch máu, bảo vệ lớp tế bào nội mạc mạch máu chống lại các tác nhân bất lợi do Homocystein, S-nitrosoHomocysteine, ức chế sự hình thành peroxid hydrogen. Tuy nhiên, khi Homocystein máu gia tăng, cơ chế bảo vệ này bị phá vỡ, tiếp theo sau đó xảy ra tổn thương của lớp nội mạc mạch máu. Vì vai trò các hợp chất sulfat trong sự hình thành các đường amin cần thiết cho màng cơ bản của các mạch máu, nồng độ Homocystein máu cao có thể góp phần dẫn đến các mạch máu dễ bị thương tổn do các phản ứng oxy hoá. Kết quả cuối cùng là sự kết hợp giữa phản ứng oxy hoá có hại và tình trạng không ổn định của các collagen nội mạc mạch máu trong sự hình thành mảng vữa xơ.

Trong máu, Homocystein tự oxy hoá tạo thành Homocystein, cystein-Homocystein disulfid và những sản phẩm có tính oxy hoá mạnh như hydrogen peroxid và superoxid. Các sản phẩm có tính oxy hoá mạnh này gây vữa xơ động mạch qua nhiều cơ chế: Gây tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu, kích thích sự tăng sinh của tế bào cơ trơn mạch máu, thúc đẩy peroxid hoá lipid và oxy hoá cholesterol-LDL. Hydrogen peroxid là tác nhân chính làm tổn thương và rối loạn chức năng tế bào nội mạc mạch máu dẫn đến vữa xơ động mạch. Khi nghiên cứu trên các động vật linh trưởng, Lentz và cs. nhận thấy tình trạng tăng Homocystein máu làm suy giảm chức năng điều hoà vận mạch trong cơ thể và chức năng chống huyết khối của nội mạc mạch máu ngoài cơ thể [50].

Nghiên cứu của Celermajer và cs. ghi nhận chức năng giãn mạch của nội mạc bị suy giảm khi tăng Homocystein máu [45]. Van de Berg và cs. nhận thấy chức năng chống đông của nội mạc mạch máu bị suy giảm ở các bệnh nhân trẻ tuổi do bị bệnh mạch máu ngoại vi có tăng Homocystein máu. Tổn thương nội mạc mạch máu do Homocysteine làm bộc lộ chất nền dưới nội mạc mạch máu, gây ra hiện tượng hoạt hoá và kết tập tiểu cầu, dẫn đến sự hình thành cục huyết khối giàu tiểu cầu tại vùng nội mạc mạch máu bị thương tổn. Các sản phẩm oxy hoá hình thành Homocystein cũng là tác nhân rất mạnh gây tăng sinh tế bào cơ trơn mạch máu [15].

Nghiên cứu của Tsai và cs. cho rằng Homocystein gây vữa xơ động mạch qua cơ chế kích thích sự tăng sinh các tế bào cơ trơn mạch máu. Ngoài ra, Homocystein còn có tác dụng làm tăng oxy hoá cholesterol có khả năng gây vữa xơ cao, thúc đẩy hiện tượng peroxid hoá lipid và oxy hoá LDL trong cơ thể. Những yếu tố này có thể góp phần vào quá trình VXĐM [45].

Tiến trình rối loạn chức năng nội mạc động mạch và bệnh động mạch vành

Ngày nay tăng Homocystein máu đã được ghi nhận như là YTNC phổ biến, là tác nhân gây thuyên tắc mạch máu chẳng hạn như ĐQN, nhồi máu cơ tim cấp và thuyên tắc tĩnh mạch. Các nghiên cứu về các tế bào trong ống nghiệm xác định tăng Homocystein máu đã ảnh hưởng trên lớp nội mạc và cơ trơn mạch máu trước khi bị thuyên tắc mạch. Một sự kết hợp giữa tăng Homocystein máu trung bình và rối loạn chức năng mạch máu đã được đề cập đến rất nhiều trong những công trình nghiên cứu gần đây ở động vật và người. Homocystein máu có thể làm suy giảm chức năng mạch máu thông qua các cơ chế bao gồm kích lực (stress) oxy hoá hoặc thay đổi methyl của tế bào. Mặc dù tăng Homocystein máu trung bình có thể điều trị hiệu quả bằng cho uống acid folíc và vitamin nhóm B [77].

Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạc mạch máu. Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do cholesterol-LDL, các gốc tự do, tăng huyết áp, đái tháo đường, Homocystein, hoặc các yếu tố nhiễm khuẩn. Các bạch cầu đơn nhân trong máu và lympho T dính chặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và thường di trú dưới nội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại thực bào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Hậu quả tổn thương được gọi là giải chất béo. Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoá hướng động từ các tế bào nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, từ đó hình thành một mảng sợi. Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội mạc mạch máu bị tổn thương và giải phóng các yếu tố hoá hướng động và tiếp tục phát triển vữa xơ. Từ mảng tổn thương VXĐM có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thể gây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ.

Adachi H. và cs. muốn xem tăng Homocystein máu có phải là một YTNC độc lập gia tăng độ dày thành lớp áo trong-lớp áo giữa lan rộng ở động mạch cảnh hay không, đã tiến hành một cách ngẫu nhiên quần thể có thói quen ăn uống khác nhau trong số 1.111 trường hợp (452 nam, 659 nữ) tuổi trung bình (63+10) đi đến kết luận tăng nồng độ Homocystein máu trung bình của người Nhật ở phía Tây là một YTNC độc lập gia tăng độ dày thành động mạch cảnh (bao gồm lớp áo trong và lớp áo giữa) có ý nghĩa thống kê (p<0,05) [15].

Nghiên cứu tiến cứu của Li N. và cs. [15], đã chứng minh tăng Homocystein máu có thể dẫn đến nhiều phản ứng trong đó có các phản ứng mạnh, như phản ứng Homocystein-thiolacton, phản ứng kích lực oxy hoá trong thành động mạch. Kết quả các phản ứng oxy hoá-khử sẽ tích luỹ trong tế bào, làm tổn thương các tế bào nội mạc mạch máu của các động mạch, thúc đẩy hình thành cục máu đông, kích thích sự phát triển các tế bào cơ trơn và cuối cùng hình thành mô sợi. Hơn nữa, tăng Homocystein máu sẽ làm giảm sản xuất oxyd nitơ từ đó làm tổn thương nội mạc mạch máu. Các nghiên cứu gần đây đã nhấn mạnh vai trò của phản ứng kích lực oxy hoá do tăng Homocystein gây giảm oxyd nitơ và kích thích trực tiếp tạo ra O₂^– thông qua sự giảm oxy hoá do thụ thể của Homocystein. Thêm vào đó, giảm sản xuất adenosin và giảm sự khử methyl của các tế bào trong suốt quá trình tăng Homocystein sẽ thúc đẩy quá trình vữa xơ. Trong các cơ chế này, đặc biệt Homocystein gây ra phản ứng kích lực oxy hoá, có thể có vai trò quan trọng trung gian thúc đẩy vữa xơ cầu thận [66].

Theo của Parnetti L. và cs., tăng Homocystein máu là một YTNC của bệnh mạch máu não. Nhiều công trình nghiên cứu và kiểm chứng đã xác định mối tương quan kết hợp giữa tăng Homocystein máu trung bình và bệnh vữa xơ mạch máu, cơ chế bệnh sinh liên quan giữa tăng Homocystein máu và ĐQN, đặc biệt đáng chú ý vai trò tăng Homocystein máu có thể gây ra tổn thương thành nội mạc mạch máu[15].

Một trong những phát hiện quan trọng nhất đã được quan sát trong các nghiên cứu tăng Homocystein trên thực nghiệm là làm suy yếu giãn mạch gián tiếp do oxyd nitơ (NO) xuất phát từ lớp nội mạc mạch máu. Oxyd nitơ có tác dụng gây giãn mạch và khử hoạt tính hoà tan vòng guanyl trong cơ trơn mạch máu, kết quả tích tụ GMP vòng và giãn mạch. Thuật ngữ “Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu” đã được dùng để ám chỉ sự suy yếu giãn mạch nội mạc phụ thuộc xảy ra khi có sự hiện diện của các điều kiện sinh lý chẳng hạn như tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, đái tháo đường, và tăng Homocystein. Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu không chỉ đơn thuần là dấu chỉ điểm bệnh mạch máu, mà còn liên quan mật thiết đến tiên lượng [59].

Người ta đã chứng minh các tác nhân Homocystein tranh chấp trên các vị trí liên kết với glutamat và cũng như phần đối kháng trên vị trí liên kết glycin của thụ thể N-methyl-D-aspartat. Dưới các điều kiện nồng độ glycin tăng, chẳng hạn như trong ĐQN hoặc chấn thương đầu, nồng độ Homocystein máu 10 μmol/L đã ảnh hưởng độc thần kinh thông qua tăng kích thích thụ thể kết quả tràn ngập các ion và tạo ra các dạng oxy phản ứng [75].

Bảng 2.5. Sự liên quan giữa acid folic và Homocystein đến sự phát triển, trưởng thành và thoái hoá hệ thống thần kinh [63].

Bảng 2.6. Tóm tắt ảnh hưởng của tăng Homocystein trong não [63]

– Tăng hoạt của thụ thể N-methyl-D-aspartat.

– Chết theo chương trình (Apoptosis).2.Mạch máu

– Gia tăng sự phát triển các tế bào cơ trơn.

– Gia tăng sự ngưng kết tiểu cầu.

– Gia tăng số lượng ĐQN và các tổn thương chất trắng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

TIẾNG VIỆT

1. Nguyễn Đạt Anh (2011), “Cẩm nang xử trí tai biến mạch não”, Nhà xuất bản Y học, tr 127-144; tr 177-180; tr 276-288.
2. Nguyễn Văn Chương (2005), Thực hành lâm sàng thần kinh học, tập 3, Nhà xuất bản Y học, tr 7-73.
3. Nguyễn Văn Đăng (2003), Tai biến mạch máu não, Nhà xuất bản Y học, tr 113-128.
4. Nguyễn Văn Đăng (2008), “Đại cương về tai biến mạch máu não, những kiến thức cơ bản trong thực hành”, Tai biến mạch máu não, hướng dẫn chẩn đoán và xử trí, Nhà xuất bản Y học, tr 19-28.
5. Nguyễn Minh Hiện, Nguyễn Văn Tuấn (2013), “Đột quỵ nhồi máu não”, Đột quỵ não, Nhà Xuất bản Y học, tr 163-193.
6. Nguyễn Đức Hoàng (2007), “Nghiên cứu nồng độ homocysteine máu, yếu tố nguy cơ mới của tai biến mạch máu não tại tỉnh Thừa Thiên Huế”, luận văn tiến sỹ Y học.
7. Lê Xuân Long, Hồ Đắc Hùng, Phạm Hoàng Phiệt, Lê Xuân Trung (2002). Homocystein trong bệnh lý mạch máu não. Tạp chí tim mạch học Việt nam, số 32, trang 39-44.
8. Phan Việt Nga (2013), “Yếu tố nguy cơ của đột quỵ não, các biện pháp điều trị dự phòng”, Đột quỵ não, Nhà xuất bản Y học, tr .
9. Đặng Vặn Phước, Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2003). Tăng homocysteine máu và nguy cơ bệnh động mạch vành. Y học Thành phố Hồ Chí Minh. Hội nghị khoa học kỹ thuật lần thứ 20, trang 14-18.
10. Đặng Vặn Phước, Phan Thị Danh, Nguyễn Hữu Khoa Nguyên (2003). Homocysteine và bệnh lý động mạch vành. Y học Thành phố Hồ Chí Minh. Hội nghị khoa học kỹ thuật lần thứ 20, trang 7-13.
11. Cao Phi Phong (2003), “ Nhận xét bước đầu homocysteine huyết thanh ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu não cấp”, Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 7, phụ bản của số 1, tr 70-74.
12. Cao Phi Phong (2005), “ Mối quan hệ giữa tăng homocysteine huyết tương và nhồi máu não”, Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh, tập 9, phụ bản của số 1, tr 127-132.
13. Trần Đức Thọ (2008), Đái tháo đường và tai biến mạch máu não. Nhà xuất bản Y học.
14. Nguyễn Văn Thông (2006), “Nguyên tắc chung xử trí tai biến mạch máu não”, Tai biến mạch máu não, hướng dẫn chẩn đoán và xử trí, Nhà xuất bản Y học, tr 371-383.
15. Lê Văn Thính (2008), “Đột quỵ não, tai biến mạch máu não”, Tai biến mạch máu não, hướng dẫn chẩn đoán và xử trí, Nhà xuất bản Y học, tr 217-225.

TIẾNG ANH

16. Bakic (2007) Pathogenetic Aspects of Atherosclerosis, Acta Medica Medianae, 46(1),pp.  25-29.
17. Boers GH, Smals AG, Trijbels FJ.  et al.  Heterozygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease.  N Engl J Med.1985;313:709-715. PubMed+
18. Brattstrom LE, Hardebo JE, Hultberg BL. Moderate homocysteinemia—a possible risk factor for arteriosclerotic cerebrovascular disease.  1984;15:1012-1016. PubMed+
19. Boysen G, Brander T, Christensen H, Gideon R Truelsen T. Homocysteine and risk of recurrent stroke. 2003;34:1258-1261.PubMed
20. Brattstrom L, Lindgren A, Israelsson B.  et al.  Hyperhomocysteinaemia in stroke: prevalence, cause, and relationships to type of stroke and stroke risk factors.  Eur J Clin Invest.1992;22:214-221. PubMed+
21. Clarke R, Daly L, Robinson K.  et al.  Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med.1991;324:1149-1155. PubMed+
22. Coull BM, Malinow MR, Beamer N, Sexton G, Nordt F, de Garmo P. Elevated plasma homocyst(e)ine concentration as a possible independent risk factor for stroke. 1990;21:572-576. PubMed+
23. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocystenie: a meta-analysis of the randomized trial. Am J Clin Nutr. 2005;82:806-812.
24. Ling Hao, Jing Ma, Jianghui Zhu, Meir J. Stampfer, Yihua Tian
25. + Graham IM, Daly LE, Refsum HM.  et al.  Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European Concerted Action Project. 1997;277:1775-1781. PubMed
26. Homocysteine Studies Collaboration.  Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. 2002;288:2015-2022.
27. Howard VJ, Sides EG, Newman GC.  et al. for the Stability of Plasma Homocyst(e)ine in Acute Stroke Patients (SHASP) Study Investigators.  Changes in plasma homocyst(e)ine in the acute phase after stroke. 2002;33:473-478.PubMed
28. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke: a meta-analysis. JAMA. 2002;188:2015-2022.
29. Hansson GK, Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease, N Engl J Med 2005.
30. Malinow MR, Kang SS, Taylor LM.  et al.  Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. 1989;79:1180-1188.PubMed
31. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis.
32. + Khan U, Crossley C, Kalra L, Rudd A, Markus HS. Hom ocysteine and its relationship to stroke subtypes in a UK black population: the South London ethnicity and stroke study. Stroke. 2008; 39:2943-2949.
33. Iso H, Moriyama Y, Sato S, Kitamura A, Shimamoto T. Serum total homocysteine concentrations and risk of stroke and its subtyes in Japanese. Circulation. 2004;109:2766-2772.
34. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, Ebrahim SB, Ueland PM, Shaper AG. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. 1995;346:1395-1398.
35. Palph L.Sacco, MD et al (1997), “Rick factors”, Stroke 1997; 28: pg 1507-1517.
36. Peterson JC, Spence JD. Vitamins and progression of atherosclerosis in hyper-homocyst(e)inaemia.  1998;351:263. PubMed+
37. Till U, Rohl P, Jentsch A, Till H, Muller A, Riezler R. Decrease of carotid intima-media thickness in pateints at risk to cerebral ischemia after supplementation with folic acid, vitamin B6 and vitamin B12. Atherosclerosis. 2005;181:131-135.
38. Schnyder G, Roffi M, Flammer Y, Pin R, Hess OM. Effect of homocysteine lowering therapy with folic acid, vitamin B12, and vitamin B6 on clinical outcome after percutaneous coronary intervention: the Swiss Heart Study: a randomized controlled trial.  2002;288:973-979. PubMed.
39. Susanna C.Larsson, Satu Männistö, Mikko J. Virtaren, Jukka Kontto, Demetrius Albanes and Jarmo Virtamo (2007). Folate, Vitamim B6, Vitamin B12, and Methionine Intakes and Risk of Stroke Subtypes in Smokers. Aie.oxfordiournals.org/content/167/8/954.full.
40. Johnson HM, Gossett LK, Piper ME et al, Effects of smoking and smoking cesation on endothelial function: 1 year outcomes from a randomized clinical trial, J. Am. Coll. Cardiol 2010; 55: 1988-1995.
41.   David Spence, MD, FRCPC, FAHA; Heejung Bang, PhD; Lloyd E. Chambless, PhD; Meir J. Stampfer, MD, DrPH. Vitamin Intervention for Stroke Prevention Trial. An Efficacy Analysis. Stroke. 2005; 36: 2404-2409.Published online before print October 20, 2005, doi: 10.1161/​01.STR.0000185929.38534.f3
42. Juonala M, Viikari JS et al Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima- media thickness in yuong adults: the cardiovascular risk in yuong Finns study, Circulation 2004; Nov 2; 110(18): 2918-2923.
43. Spence JD, Howard VJ, Chambless LE.  et al.  Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) trial: rationale and design. 2001;20:16-25. PubMed
44. + Yoo JH, Chung CS, Kang SS. Relation of plasma homocyst(e)ine to cerebral infarction and cerebral atherosclerosis. 1998;29:2478-2483.PubMed
45. Ralph L.Sacco (2006), Guidelines for Prevention of Stroke in Patients with Ischemic Stroke or Transient Inchemic Attack. pg 677-585.
46. Vanhoutte PM, Endothelial dysfunction and atherosclerosis, Eroppean Heart Journal 1997; 18( Suppl E): e19-29.
47. Vanhoutte PM, Endothelial dysfunction- the first step toward coronary arteriosclerosis, Circulation Jounary 2009; 73: 591-601.
48. Verhoef P, Hennekens CH, Malinow MR, Kok FJ, Willett WC, Stampfer MJ. A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of ischemic stroke. 1994;25:1924-1930. PubMed
49. V+an den Berg M, Boers GH, Franken DG.  et al.  Hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction in young patients with peripheral arterial occlusive disease. Eur J Clin Invest.1995;25:176-181. PubMed
50. Walter C. Willett, and Zhu Li. High Prevalence of Hyperhomocysteinemia in Chinese Adults Is Associated with Low Folate, Vitamin B-12, and Vitamin B-6 Status. Revision accepted: November 26, 2006. © 2007 American Society for Nutrition.
51. Welch GN. loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med. 1998:338:1042-1050.