Tổng hợp các nghiên cứu Quốc tế về tác dụng của Acid folic trên hệ tim mạch

TỔNG HỢP CÁC NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG QUỐC TẾ VỀ TÁC DỤNG CỦA ACID FOLIC TRÊN HỆ TIM MẠCH

Bài phân tích tổng hợp do Tiến sĩ bác sĩ Nguyễn Văn Tuấn, chuyên gia nghiên cứu dự báo – dự phòng đột quỵ não; PGS.TS Nguyễn Minh Hiện – Chủ tịch Hội đột quỵ miền Bắc thực hiện. Bài báo được đăng trên trang nhất của tạp chí Y học Việt nam, số đặc biệt nhân dịp Hội nghị đột quỵ não toàn quốc tháng 9/2019.

TỔNG HỢP NGHIÊN CỨU VỀ ẢNH HƯỞNG CỦA ACID FOLIC TRÊN HỆ TIM MẠCH

TS.BS. Nguyễn Văn Tuấn   *          PGS.TS. Nguyễn Minh Hiện * PGS.TS. Nguyễn Minh Núi *

            Tóm tắt

Khái quát: tác dụng của acid folic trên hệ tim mạch, dự phòng đột quỵ não đang được nhiều nghiên cứu công bố trong những năm gần đây. Tuy nhiên, ảnh hưởng của acid folic với hệ tim mạch ở các nghiên cứu trước đây còn chưa thống nhất, nên ứng dụng trên lâm sàng còn hạn chế vì chưa có khuyến cáo. Mục tiêu: phân tích tổng hợp hiệu quả của bổ sung acid folic lên  hệ tim mạch thông qua cơ chế sinh khả dụng nitric oxide (NO), bảo vệ nội mạc động mạch; tác dụng giảm huyết áp, dự phòng đột quỵ não và bệnh tim mạch. Phương pháp: tổng hợp 2 thử nghiệm lâm sàng, 2 review và 6 phân tích gộp (meta-analysis) cập nhật về ảnh hưởng của bổ sung acid folic với cơ chế bệnh sinh của bệnh tim mạch, mối liên quan với tăng huyết áp, tác dụng dự phòng bệnh tim mạch và đột quỵ. Kết quả: phân tích gộp đã khẳng định bổ sung acid folic có ảnh hưởng tới sinh khả dụng nitric oxide (NO) và bảo vệ nội mạc động mạch. Phân tích gộp khẳng định, bổ sung acid folic có thể giúp giảm nhẹ huyết áp tâm thu, dự phòng đột quỵ não nguyên phát, giảm các biến cố tim mạch nói chung. Tuy nhiên, chưa chứng minh rõ hiệu quả dự phòng bệnh động mạch vành của acid folic.

Kết luận: bổ sung acid folic giúp tăng sinh NO và bảo vệ nội mạc động mạch; có thể giảm nhẹ huyết áp tâm thu ở người tăng huyết áp, dự phòng đột quỵ não nguyên phát và giảm biến cố tim mạch.

Từ khóa: acid folic, tăng huyết áp, đột quỵ não, bệnh tim mạch

LITERATURE REVIEW ABOUT THE EFFECTS OF ACID FOLIC ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM

Overview: the effect of folic acid on cardiovascular system, stroke prevention has been published by many studies in recent years. However, the effect of folic acid on cardiovascular system in previous studies is not consistent, so clinical application is limited because there is no recommendation. Objective: to synthesize the effectiveness of folic acid supplementation on the cardiovascular system through the mechanism of bioavailability nitric oxide (NO), arterial endothelial protection; effect of blood pressure reduction, stroke prevention and cardiovascular disease. Methods: analysis of 2 clinical trials, 2 reviews and 6 meta-analysis of the effects of folic acid supplementation on the pathogenesis of cardiovascular disease, the relationship with hypertension , the effect of preventing cardiovascular disease and stroke. Results: pooled analysis confirmed folic acid supplementation has an effect on nitric oxide (NO) bioavailability and arterial endothelial protection. The meta-analysis confirmed that folic acid supplementation may help reduce systolic blood pressure, primary stroke prevention, and reduce cardiovascular events in general. However, it has not been shown the effectiveness of folic acid prevention of coronary artery disease.

Conclusion: folic acid supplementation helps increase NO and protect arterial endothelium; can reduce systolic blood pressure in hypertensive patients, prevent primary stroke and reduce cardiovascular events.

Keywords: folic acid, hypertension, stroke, cardiovascular disease

ĐẶT VẤN ĐỀ

Acid folic được biết đến từ vài thập kỷ trước với nhiều vai trò quan trọng. Thứ nhất là một trong những chất tạo thành tế bào hồng cầu, thiếu acid folic dẫn đến thiếu máu hồng cầu to. Vai trò thứ hai của acid folic là giúp phát triển và hoàn thiện hệ thần kinh. Giai đoạn bà mẹ mang thai, acid folic giúp phát triển thai nhi một cách bình thường ở hệ thần kinh trung ương; thiếu acid folic ở bào thai gây khiếm khuyết ống thần kinh (nứt ống thần kinh, thiếu một phần não, hở cột sống). Ngoài ra, ở người trưởng thành khi thiếu acid folic có thể gây một số bệnh thần kinh và tâm thần như tâm thần phân liệt, trầm cảm, sa sút trí tuệ  (Alzheimer) [11]. Vai trò thứ 3 của acid folic là trong tổng hợp acid nucleic (ADN, ARN) tạo nên acid nhân chứa thông tin di truyền. Trong methyl hóa acid nucleotide, điều này dường như quan trọng trong ngăn ngừa ung thư, giảm nguy cơ ung thư kết tràng [11].

Folat là một vitamin tan trong nước và bao gồm folat nội sinh trong thực phẩm và dạng tổng hợp của nó là axit folic hay vitamin B9. Ở dạng tự nhiên, folat thiếu tính ổn định trong bảo quản và chế biến thực phẩm; tuy nhiên, axit folic ổn định nên được sử dụng để bổ sung và tăng cường thực phẩm. Folat được phát hiện lần đầu tiên vào năm 1930 bởi Wills và Mehta, gọi là yếu tố Wills. Axit folic được đặt tên vào năm 1941 khi phân lập từ rau bina, được chứng minh là một yếu tố tăng trưởng cho vi khuẩn Streptococcus lactis [3], [11].

Năm 1969, McCully đã mô tả bệnh lý mạch máu trong những bệnh nhân này, bao gồm sự gia tăng nhanh cơ trơn, tiến triển của hẹp động mạch cảnh và sự biến đổi của cầm máu có liên quan tới tăng homocystein máu. Sau đó các nghiên cứu đã khẳng định tăng homocystein là một yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, đồng thời thiếu acid folic, vitaim B12 và vitamin B6 làm tăng nồng độ homocystein máu trong hai phần ba số nguyên nhân. Các quan sát và nghiên cứu sau này đã cho thấy vai trò nguyên nhân của homocystein ​​trong sự phát triển của bệnh tim mạch (CVD), rằng với mỗi mức tăng 5 ‐ μmol / L homocysteine ​​huyết thanh, có nguy cơ mắc bệnh thiếu máu cơ tim tăng 32% và tăng 59% nguy cơ đột quỵ [10].

Không những vậy, nhiều nghiên cứu gần đây đã chứng minh vai trò riêng biệt của acid folic với hệ tim mạch mà không phụ thuộc vào nồng độ homocystein máu. Đó là nồng độ cao acid folic giúp bảo vệ lớp nội mạc động mạch, tăng tổng hợp nitric oxide (NO), giảm huyết áp, dự phòng đột quỵ não và dự phòng bệnh tim mạch. Bằng chứng từ các nghiên cứu cung cấp lý do để tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có kiểm soát (RCTs) về bổ sung axit folic phòng ngừa CVD [3], [7], [8],[10]. Nghiên cứu này tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng, nghiên cứu phân tích gộp (meta-analysis), bài báo tổng hợp (review) quốc tế cập nhật đánh giá về hiệu quả của acid folic ở bệnh lý tim mạch.

TỔNG HỢP NHỮNG NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG

1. Những nghiên cứu về hiệu quả bảo vệ nội mạc động mạch và sinh khả dụng nitric oxide (NO) của acif folic.

Một nghiên cứu phân tích tổng hợp năm 2014, đánh giá hiệu quả của bổ sung acid folic lên chức năng nội mạc và nồng độ homocystein ở bệnh động mạch vành (Efficacy of folic acid supplementation on endothelial function and plasma homocysteine concentration in coronary artery disease: A meta-analysis of randomized controlled trials; Exp Ther Med. 2014 May;7(5):1100-1110). Trong số 377 bệnh nhân được đưa vào phân tích này, có 191 bệnh nhân được bổ sung axit folic 5mg/ngày trong thời gian 4 đến 16 tuần và 186 cá nhân được điều trị bằng giả dược. So với việc sử dụng giả dược, chỉ riêng việc bổ sung axit folic đã cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc tăng độ giãn mạch qua trung gian dòng chảy (flow-mediated dilation =FMD) FMD; khác nhau trung bình (MD) 57,72 µm; 95% CI, 50,14-65,31; P <0,05) và làm giảm nồng độ homocystein ​​huyết tương (MD , -3,66 μmol / l; 95% CI, -5,44 đến -1,87; P <0,05; I2, 87%). Không có thay đổi đáng kể trong đáp ứng với đường kính cuối tâm trương, đường kính glyceryl-trinitrate, nhịp tim, lưu lượng tim, huyết áp tâm thu và tâm trương giữa nhóm folic và nhóm giả dược (P> 0,05). Do đó, phân tích tổng hợp chỉ ra rằng bổ sung 5 mg axit folic mỗi ngày trong 4 tuần đã cải thiện đáng kể FMD và giảm nồng độ homocystein ​​huyết tương ở bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành [4].

Nghiên cứu khái quát tổng hợp (review) năm 2017 trên tạp chí dinh dưỡng quốc tế về vai trò của acid folic trong sinh khả dụng nitric oxide (NO) và chức năng nội mạch mạch máu (Role of folic acid in nitric oxide bioavailability and vascular endothelial function; Nutr Rev. 2017 Jan;75(1):61-70). Gần đây, các nghiên cứu trên vitro và vivo đã bắt đầu làm sáng tỏ cơ chế  cải thiện chức năng nội mô mạch máu của axit folic. Những nghiên cứu đó là trọng tâm của tổng quan này, cho thấy rằng axit folic và chất chuyển hóa hoạt động 5-methyl tetrahydrofolate cải thiện khả dụng sinh học của oxit nitric (NO) bằng cách tăng khả năng liên kết NO synthase nội mô và sản xuất NO cũng như bằng cách quét trực tiếp các gốc superoxide. Bằng cách cải thiện sinh khả dụng NO, axit folic có thể bảo vệ hoặc cải thiện chức năng nội mô, do đó ngăn ngừa hoặc đảo ngược sự tiến triển của bệnh tim mạch ở những người mắc bệnh tim hoặc có nguy cơ bị bệnh tim mạch [3].

Nhận xét: nghiên cứu review năm 2017 của Stanhewicz AE và Kenney WL đã khái quát lại kết quả của các nghiên cứu về vai trò của acid folic trên tác dụng sinh khả dụng NO, qua đó có thể bảo vệ hoặc cải thiện chức năng nội mô, giúp phòng tránh các nguy cơ bệnh tim mạch. Nghiên cứu phân tích gộp của Yi X và CS (2014), đánh giá vai trò của acid folic trong cải thiện chức năng nội mạc động mạch ở bệnh nhân bệnh động mạch vành. Kết quả nghiên cứu đã khẳng định, bổ sung axit folic 5 mg/ngày trong 4 tuần đã cải thiện đáng kể FMD và giảm nồng độ homocystein ​​huyết tương. Như vậy, có thể khẳng định việc bổ sung acid folic có tác dụng tăng tiết NO, bảo vệ chức năng nội mạc động mạch, do đó có thể phòng ngừa được bệnh tim mạch.

2. Nghiên cứu đánh giá tác dụng làm giảm huyết áp của acid folic

Một nghiên cứu phân tích tổng hợp năm 2009, phân tích gộp12 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng để đánh giá hiệu quả cải thiện chức năng nội mạc và huyết áp với sự bổ sung liều cao acid folic. (High-dose folic acid supplementation effects on endothelial function and blood pressure in hypertensive patients: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials; J Chiropr Med. 2009 Mar 8(1): 15–24). Các nghiên cứu công bố từ năm 1970 đến tháng 12 năm 2007 cho thấy có 12 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với đối tượng nghiên cứu bị tăng huyết áp được bổ sung ít nhất 5000 µg / ngày axit folic trong khoảng từ 2 đến 16 tuần. Kết quả của việc bổ sung axit folic làm giảm huyết áp tâm thu 2,03 mmHg có ý nghĩa (khoảng tin cậy 95% [CI], 3,63 – 0,43; P = 0,04) và không có ý nghĩa với huyết áp tâm trương (0,01 mm Hg). Hiệu quả của việc bổ sung axit folic đối với sự thay đổi độ giãn mạch qua trung gian dòng chảy là 1,61% (IC 95%; 1,27 – 1,96; P = 0,000). Kết luận nghiên cứu phân tích tổng hợp này cho thấy, việc bổ sung ít nhất 5000 µg / ngày axit folic, trong tối thiểu 6 tuần, có thể làm giảm nhẹ huyết áp tâm thu; nhưng lợi ích lâm sàng thực sự đạt được thông qua cải thiện chức năng nội mô [5].

Năm 2012, trên tạp chí dinh dưỡng của Hoa Kỳ đã công bố một nghiên cứu về mối liên quan giữa tỷ lệ tăng huyết áp với hàm lượng acid folic trong khẩu phần ăn (Folate intake and incidence of hypertension among American young adults: a 20-y follow-up study^1,2,3; Am J Clin Nutr. 2012 May; 95(5): 1023–1030).Nghiên cứu tiến hành khảo sát liệu khẩu phần ăn folate có liên quan đến tỷ lệ tăng huyết áp sau 20 năm theo dõi. Nhóm nghiên cứu gồm 4400 nam giới và phụ nữ (người Mỹ gốc Phi và người da trắng từ 18-30 tuổi), không bị tăng huyết áp lúc bắt đầu nghiên cứu (1985). Có 6 lần khám đánh giá về nguy cơ tim mạch và tăng huyết áp, vào năm 1987, 1990, 1992, 1995, 2000 và 2005. Chế độ ăn được đánh giá theo bảng câu hỏi về chế độ ăn kiêng vào thời điểm ban đầu năm 1992 và kết thúc năm 2005. Tăng huyết áp xảy ra lần đầu tiên ở bất cứ cuộc kiểm tra HA tâm thu nào  ≥140 mm Hg, huyết áp tâm trương ≥ 90 mm Hg.

Kết quả: Tổng cộng 989 ca bị tăng huyết áp được xác định trong suốt quá trình theo dõi 20 năm. Sau khi điều chỉnh đối với những yếu tố gây nhiễu tiềm ẩn, người ăn khẩu phần folate cao có tỷ lệ mắc tăng HA thấp hơn đáng kể so với những người ăn ít folate (HR: 0,48, 95% CI: 0,38- 0,62, với P<0,01). So sánh tương tự cho phân tích nguy cơ đa biến  HRs là 0,33 ở người da trắng (khoảng tin cậy 95%: 0,22- 0,51, với P <0,01); người Mỹ gốc Phi là 0,54 (IC 95%: 0,40-0,75, với P <0,01). Mối liên quan nghịch giữa nồng độ acid folic huyết thanh và tỷ lệ mắc tăng huyết áp được khẳng định trong một phân tích thuần tập dưới nhóm ở 1445 người, định lượng nồng độ folate huyết thanh vào năm 1992 và 2000. Kết luận của nghiên cứu khẳng định, khi dùng liều cao folat ở tuổi trưởng thành trẻ có mối liên quan nghịch, làm giảm thấp tỷ lệ tăng huyết áp giai đoạn sau này trong cuộc sống. Mối liên quan nghịch này được tuyên bố rõ ràng hơn ở người da trắng [6].

Nhận xét: nghiên cứu phân tích tổng hợp (2009) của Marc P. McRae, đã xác định việc bổ sung ít nhất 5000 µg / ngày axit folic, trong tối thiểu 6 tuần, có thể làm giảm nhẹ huyết áp tâm thu; nhưng lợi ích lâm sàng thực sự đạt được thông qua cải thiện chức năng nội mô. Nghiên cứu của Pengcheng Xun và CS (2012) là một nghiên cứu thuần tập, theo dõi ảnh hưởng của nồng độ acid folic với tỷ lệ mắc tăng huyết áp sau 20 năm theo dõi. Kết quả cho thấy người có nồng độ acid folic cao thì nguy cơ bị tăng huyết áp khi nhiều tuổi gặp ít hơn. Từ những nghiên cứu cơ bản trên có thể gợi ý rằng, acid folic làm giảm nhẹ huyết áp tâm thu. Đặc biệt nếu bổ sung acid folic từ lúc trẻ có thể giảm được nguy cơ mắc tăng huyết áp khi lớn tuổi.

3. Các nghiên cứu chứng minh tác dụng dự phòng đột quỵ não và bệnh mạch vành

 Một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên lớn ở Trung Quốc, đăng trên tạp chí quốc tế JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325-35 (Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial). Nghiên cứu tiến hành trên 20.720 người lớn bị tăng huyết áp, tiền sử chưa bị đột quỵ não hoặc nhồi máu cơ tim. Nghiên cứu tiến hành từ 19/5/2008, theo dõi đến 24/8/2013 ở trên 32 cộng đồng dân cư người Trung Quốc. Thử nghiệm lâm sàng được chia thành hai nhóm: nhóm 1 gồm 10.348 bệnh nhân bị tăng huyết áp, điều trị uống 1 viên Enalapril 10 mg (thuốc hạ huyết áp nhóm ức chế men chuyển), kết hợp với acid folic 0,8 mg; nhóm 2 gồm 10.354 người lớn bị tăng huyết áp, chỉ uống Enalapril 10 mg. Mục đích của nghiên cứu là theo dõi sự xuất hiện đột quỵ não tiên phát (lần đầu), kết hợp theo dõi bệnh mạch vành và tỷ lệ tử vong nói chung. Thời gian theo dõi trung bình của nghiên cứu là 4,5 năm.

Kết quả nghiên cứu cho thấy: nhóm 1 uống phối hợp Enalapril 10mg với acid folic 0,8 mg hàng ngày, tỷ lệ mắc đột quỵ là 2,7%, thấp hơn nhiều so với nhóm chỉ dùng thuốc huyết áp đơn độc (enalapril) là 3,4% với HR = 0,79. Nhóm dùng phối hợp tỷ lệ các biến cố tim mạch gây tử vong là 3,1%, thấp hơn so với nhóm chỉ dùng thuốc huyết áp (3,9%) với HR = 0,8. Kết quả chung cho thấy nhóm dùng kết hợp acid folic với tăng huyết áp giảm được 21% nguy cơ đột quỵ não tiên phát. Kết luận của nghiên cứu khẳng định, với người lớn có tăng huyết áp, khi điều trị kết hợp thuốc huyết áp (Enalapril 10mg) với acid folic 0,8 mg là giảm nguy cơ đột quỵ não tiên phát có ý nghĩa thống kê [1].

Nghiên cứu phân tích tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiễn có đối chứng về bổ sung acid folic và nguy cơ bệnh tim mạch được công bố trên tạp chí tim mạch Mỹ năm 2016 (J Am Heart Assoc. 2016 Aug; 5(8): e003768). Nghiên cứu đã sàng lọc được 30 thử nghiệm lâm sàng đạt tiêu chuẩn, với 82 334 người tham gia được đưa vào phân tích cuối cùng [9].

Nguy cơ tương đối của việc bổ sung axit folic so với nhóm chứng là 0,90 (CI 95%; 0,84 – 0,96; P = 0,002) đối với đột quỵ; 1,04 (CI 95%; 0,99 – 0,01; P = 0,16) đối với bệnh tim mạch vành và 0,96 (CI 95 %; 0,92 – 0,99; P = 0,02) cho tổng thể bệnh tim mạch (CVD). Các tác động can thiệp cho cả đột quỵ và CVD kết hợp rõ rệt hơn ở những người tham gia có nồng độ folat huyết tương thấp hơn ở mức cơ bản (P <0,02 cho tất cả tương tác). Trong các phân tích phân tầng, hiệu quả có lợi lớn hơn đối với CVD tổng thể đã được nhìn thấy trong các thử nghiệm giữa những người tham gia mà không có CVD từ trước (P = 0,006 cho tương tác) hoặc trong các thử nghiệm với mức giảm lớn hơn về mức homocysteine ​​(P = 0,009 cho tương tác). Kết luận của phân tích tổng hợp ở nghiên cứu này cho thấy khi bổ sung axit folic thì nguy cơ đột quỵ thấp hơn 10% và nguy cơ bệnh tim mạch tổng thể thấp hơn 4%. Một lợi ích lớn hơn cho CVD đã được quan sát thấy ở những người tham gia có nồng độ folat huyết tương thấp hơn, không có CVD từ trước và trong các nghiên cứu với mức giảm lớn hơn về nồng độ homocystein máu. Bổ sung axit folic không có tác dụng đáng kể đối với nguy cơ mắc bệnh mạch vành [9].

Bài báo phân tích tổng hợp (2017) các nghiên cứu về phối hợp acid folic với thuốc hạ huyết áp trên bệnh nhân có tăng huyết áp và tăng homocystein máu (A Meta-Analysis of Folic Acid in Combination with Anti-Hypertension Drugs in Patients with Hypertension and Hyperhomocysteinemia; Front. Pharmacol., 31 August 2017 | https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00585). Nghiên cứu đã tổng hợp các thử nghiệm lâm sàng đánh giá tác dụng của axit folic kết hợp với liệu pháp hạ áp so với chỉ dùng hạ huyết áp. Sự khác biệt trung bình (WMD) và nguy cơ tương đối (RR) được sử dụng làm thước đo tác dụng của axit folic đối với các kết quả đo lường của một mô hình nghiên cứu ngẫu nhiên. Có 65 nghiên cứu bao gồm 7887 bệnh nhân đáp ứng tất cả các tiêu chuẩn thu nhận. Trong số đó, 49 thử nghiệm đã báo cáo hiệu quả điều trị kết hợp để làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương so với hạ huyết áp đơn thuần (WMD = −7.85, WMD = −6.77). Trong khi đó, việc bổ sung axit folic dường như làm giảm nồng độ homocystein máu ​​(WMD = 5.5). Ngoài ra, việc bổ sung axit folic rõ ràng làm giảm nguy cơ mắc các biến cố tim mạch và mạch máu não 12,9% so với nhóm chứng. Xét về phân tích phân tầng, hiệu quả có lợi lớn hơn được thấy trong các thử nghiệm (RCT) với thời gian điều trị hơn 12 tuần, sự tăng nồng độ acid folic giúp giảm nồng độ homocysteine ​​tổng cộng hơn 25%. Kết luận của nghiên cứu chỉ ra rằng, việc bổ sung axit folic có hiệu quả trong phòng chống nguyên phát các biến cố tim mạch và mạch máu não ở các bệnh nhân nồng độ homocystein máu cao, cũng như làm giảm huyết áp và giảm tổng mức homocystein máu [2].

Phân tích tổng hợp các thử nghiệm hiệu quả axit folic trong phòng ngừa đột quỵ đăng trên tạp chí thần kinh năm 2017 (Neurology. 2017 May 9;88(19):1830-1838). Nghiên cứu đã tổng hợp từ 22 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng, tiến hành trên 82.723 người tham gia. Kết quả cho thấy việc bổ sung axit folic làm giảm đáng kể nguy cơ đột quỵ 11% (RR = 0,89, khoảng tin cậy 95% [CI] 0,84-0,96). Hiệu quả cao hơn ở những vùng có folat thấp (2 thử nghiệm, n = 24.020; Châu Á, 0,78; 0,67-0,90) so với vùng folat cao (7 thử nghiệm, n = 14.655; Mỹ, 1,05, 0,90-1,23) và giữa những bệnh nhân không bổ sung axit folic (11 thử nghiệm, n = 49.957; 0,85; 0,77-0,94) so ​​với những người có dùng thêm axit folic (7 thử nghiệm, n = 14.655; 1,05, 0,90-1,23). Trong các phân tích phân tầng khác cho thấy tác dụng có lợi lớn hơn ở vùng có mức acid folic thấp, khi bổ sung liều thấp acid folic (≤0,8 mg: 0,78; 0,69-0,88) hoặc mức vitamin B12 cơ bản thấp (<384 pg / mL: 0,78, 0,68-0,89). Kết luận của phân tích gộp này, việc bổ sung axit folic có thể làm giảm nguy cơ đột quỵ ở những vùng có axit folic thấp, đặc biệt là trong các thử nghiệm sử dụng một lượng axit folic tương đối thấp và mức vitamin B12 thấp[7].

Nghiên cứu phân tích gộp trên 11 thử nghiệm lâm sàng với 65.790 người tham gia, được công bố năm 2017 trên tạp chí Am J Med Sci. 2017 Oct;354(4):379-387.Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về việc bổ sung axit folic để ngăn ngừa đột quỵ ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch. Kết quả chung cho thấy bổ sung axit folic có liên quan đến một lợi ích đáng kể trong việc giảm nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân mắc CVD (RR = 0,90; CI 95%: 0,84-0,97; P = 0,005). Trong phân tích phân tầng, tác dụng có lợi lớn hơn đã được quan sát thấy ở những người tham gia có giảm nồng độ homocysteine ​​từ 25% trở lên (RR = 0,85; 95% CI: 0,74-0,97; P = 0,03), những người bổ sung liều folat hàng ngày ≤2mg (RR = 0,78; 95% CI: 0,68-0,89; P = 0,01). Kết luận của phân tích tổng hợp mới nhất này đã khẳng định, rằng bổ sung axit folic có hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch [8].

Nhận xét: theo nghiên cứu của Huo Y và CS (2015), thực hiện ở Trung Quốc với số lượng rất lớn người (20.720 người) bị tăng huyết áp tham gia nghiên cứu, theo dõi trung bình 4,5 năm. Kết quả nghiên cứu khẳng định, nhóm bị tăng huyết áp uống enalapril 10mg kết hợp với acid folic 0,8mg hàng ngày giảm được nguy cơ đột quỵ não tiên phát có ý nghĩa thống kê (21%). Trong nghiên cứu phân tích tổng hợp của Yanping Li và CS (2016) các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng về bổ sung acid folic và nguy cơ bệnh tim. Bổ sung axit folic giúp giảm nguy cơ đột quỵ 10% và nguy cơ bệnh tim mạch tổng thể 4%; chưa rõ tác dụng ở bệnh động mạch vành. Tác giả Wang và CS (2017) trong phân tích tổng hợp các nghiên cứu về phối hợp acid folic với thuốc hạ huyết áp trên bệnh nhân có tăng huyết áp và tăng homocystein máu. Kết luận cho thấy bổ sung axit folic làm giảm huyết áp, giảm nồng độ homocystein máu; làm giảm rõ ràng nguy cơ mắc các biến cố tim mạch và mạch máu não (12,9%). Năm 2017, Zhao M và CS đưa ra kết quả phân tích gộp rằng bổ sung axit folic có thể làm giảm nguy cơ đột quỵ ở những vùng có axit folic thấp. Tác giả Tian T và CS công bố phân tích gộp khác khẳng định bổ sung axit folic có hiệu quả trong phòng ngừa đột quỵ ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch.

Thật vậy, những thử nghiệm lâm sàng lớn và các phân tích gộp công bố từ năm 2015, đến mới nhất năm 2017 đều tương đối thống nhất là bổ sung acid folic giúp dự phòng đột quỵ não nguyên phát và giảm các biến cố tim mạch nói chung.

KẾT LUẬN

Các nghiên cứu phân tích gộp từ năm 2009, đến công bố mới nhất năm 2017 trên nhiều khía cạnh của acid folic ảnh hưởng tới hệ tim mạch:

– Nhóm công trình nghiên cứu vai trò của acid folic trong cơ chế bệnh sinh liên quan đến hệ tim mạch. Các phân tích gộp đã khẳng định mối liên quan với nồng độ homocystein máu cao, sinh khả dụng nitric oxide (NO) và bảo vệ nội mạc động mạch.

– Những thử nghiệm lâm sàng lớn, phân tích gộp đa phần khẳng định bổ sung acid folic giúp giảm nhẹ huyết áp tâm thu, có thể làm giảm nguy cơ mắc tăng huyết áp.

– Những phân tích gộp mới nhất (2017) đủ bằng chứng khẳng định việc bổ sung acid folic dự phòng đột quỵ não nguyên phát, giảm các biến cố tim mạch nói chung. Tuy nhiên, chưa chứng minh rõ hiệu quả dự phòng bệnh động mạch vành của acid folic.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Huo Y¹, Li J¹, Qin X², and et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: the CSPPT randomized clinical trial. JAMA. 2015 Apr 7;313(13):1325-35. doi: 10.1001/jama.2015.2274.
2. Wang WW¹, Wang XS², Zhang ZR², He JC², Xie CL. A Meta-Analysis of Folic Acid in Combination with Anti-Hypertension Drugs in Patients with Hypertension and Hyperhomocysteinemia. Front. Pharmacol., 31 August 2017 | https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00585.
3. Stanhewicz AE¹, Kenney WL. Role of folic acid in nitric oxide bioavailability and vascular endothelial function;. Nutr Rev. 2017 Jan;75(1):61-70).
4. Yi X¹, Zhou Y¹, Jiang D¹, Li X¹, Guo Y², Jiang X¹. Efficacy of folic acid supplementation on endothelial function and plasma homocysteine concentration in coronary artery disease: A meta-analysis of randomized controlled trials; 2014 May;7(5):1100-1110. Epub 2014 Feb 17).
5. Marc P. McRae. High-dose folic acid supplementation effects on endothelial function and blood pressure in hypertensive patients: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials; J Chiropr Med. 2009 Mar 8(1): 15–24.
6. Pengcheng Xun, Kiang Liu, Catherine M Loria, and et al. Folate intake and incidence of hypertension among American young adults: a 20-y follow-up study^1,2,3; Am J Clin Nutr. 2012 May; 95(5): 1023–1030).
7. Zhao M¹, Wu G¹, Li Y¹, Wang X¹, Hou FF¹, Xu X¹, Qin X², Cai Y². Meta-analysis of folic acid efficacy trials in stroke prevention: Insight into effect modifiers. Neurology. 2017 May 9;88(19):1830-1838.
8. Tian T¹, Yang KQ¹, Cui JG¹, Zhou LL², Zhou XL³. Folic Acid Supplementation for Stroke Prevention in Patients With Cardiovascular Disease. Am J Med Sci. 2017 Oct;354(4):379-387.
9. Yanping Li, PhD, ¹ Tianyi Huang, ScD, ^{1 , 4} Yan Zheng, PhD, ¹ and et al. Folic Acid Supplementation and the Risk of Cardiovascular Diseases: A Meta‐Analysis of Randomized Controlled Trials; J Am Heart Assoc. 2016 Aug; 5(8): e003768.
10. Wald DS, Law M, Morris JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta‐analysis. BMJ. 2002 Nov 23;325(7374):1202.
11. Hoffbrand A.V. and Weir D.G. “The history of folic acid.“, Br J Haematol.2001, 113(3), pp. 579-589.

Ghi chú: (*) Bệnh viện Quân y 103 – Học viện Quân y