BỆNH NGUYÊN VÀ BỆNH SINH XƠ VỮA ĐỘNG MẠCH
1. Bệnh nguyên của vữa xơ động mạch.
Cho đến nay bệnh nguyên của vữa xơ động mạch (XVĐM) vẫn chưa được biết rõ, nhưng có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự tiến triển của mảng vữa xơ, đây thực chất là những yếu tố nguy cơ của VXĐM. Những yếu tố này bao gồm cả yếu tố di truyền và yếu tố mắc phải. Trong đó có những yếu tố có thể can thiệp được và các yếu tố không can thiệp được. Rối loạn đông máu, viêm, rối loạn chuyển hoá lipid, tổn thương nội mạc mạch máu và tăng sinh tế bào cơ trơn. Những yếu tố này có thể ức chế hoặc làm tăng thêm vữa xơ động mạch. Tăng lipid máu thúc đẩy sự thâm nhiễm đại thực bào vào nội mạc mạch máu, là một trong những thay đổi bệnh lý sớm nhất[13][14]. Chính vì điều đó mà nhiều tác giả cho rằng vữa xơ động mạch là một bệnh lý viêm.
1.1. Yếu tố di truyền
– Nghiên cứu cho thấy có liên quan tỷ lệ cholesterol trong máu của cơ thể mà chất này thực tế phụ thuộc vào chế độ ăn uống nuôi dưỡng và cả một số yếu tố về “gen”.
– Vì tỷ lệ chất cholesterol liên quan tới chế độ ăn uống, nên bệnh VXĐM thường gặp ở người dân các nước Tây Âu vì ở đây người ta có chế độ ăn uống, có tỷ lệ chất béo cao hơn.
1.2. Lối sống, chế độ ăn uống
Hút thuốc lá, không vận động thể dục đều đặn, tăng huyết áp và tình trạng thừa cân béo phì.
1.3. Tuổi tác
2. Cơ chế của vữa xơ động mạch và vai trò của lớp nội mạc mạch máu.
2.1. Các giả thuyết hình thành xơ vữa động mạch
– Virchow (1856): mỡ từ trong lòng máu lắng đọng xuống thành động mạch gây một quá trình viêm nhẹ.
– Rokitansky sau đó là Dunguid khẳng định: các chất trong máu lắng đọng xuống thành mạch tạo huyết khối bề mặt thành mạch, các huyết khối bị tổ chức hóa tạo thành các mảng vữa xơ.
– Nhưng được chấp nhận rộng rãi nhất là thuyết đáp ứng tổn thương của Ross và Glomset (1976 và 1986): theo thuyết này chìa khóa của sự kiện tạo sự phát triển xơ vữa động mạch là tổn thương lớp nội mạc động mạch, làm tăng kết dính lớp monocyst với nội mạc, sau đó chúng chui vào lớp áo trong thực bào các lipid tạo vệt mỡ (fatty streaks). Các diễn biến tự phát của quá trình vữa xơ động mạch tiếp tục sau đó là biến đổi dòng chảy. Các đại thực bào tiết các chất kết dính hóa học, các yếu tố sinh trưởng nguồn gốc tiểu cầu kích thích sinh tế bào cơ trơn từ lớp áo giữa vào lớp áo trong tạo thành lớp phủ xơ.
– Giả thuyết “đáp ứng ứ đọng” (Response to Retention) cña Williams và Tabas: sự ứ đọng low-density lipoproteine (LDL), sự xâm nhập của LDL vào thành mạch và tăng tính thấm thành mạch đã khởi nguồn cho quá trình vữa xơ. Dòng chảy xoáy làm tăng quá trình bứt xé, proteoglycans và các men hủy mỡ làm tăng ứ đọng LDL.
– Giả thuyết về ty lạp thể: các men ty thể tế bào ở thành mạch có thể gây thoái hóa và tích tụ mỡ ở tế bào cơ trơn, nhất là men cholesterol ester hydrolase.
– Giải thuyết đơn dòng: Tại nơi tổn thương nội mạc động mạch sản sinh những dạng isozyme kích thích phát triển tế bào cơ trơn của thành mạch giống cơ chế tạo u lành tính, sau đó là quá trình tạo vữa xơ.
– Ngoài ra hiện nay nhiều tác giả còn đưa ra giả thuyết mới về cơ chế bệnh sinh xơ vữa liên quan đến vai trò nhiễm trùng như Helicobacter pylori, Clamydia pneumonia, Cytomegalovirus.
2.2. Cơ chế chính hình thành xơ vữa động mạch
Nồng độ Homocystein máu cao có thể góp phần dẫn đến các mạch máu dễ bị thương tổn do các phản ứng oxy hoá. Kết quả cuối cùng là sự kết hợp giữa phản ứng oxy hoá có hại và tình trạng không ổn định của các collagen nội mạc mạch máu trong sự hình thành mảng vữa xơ.
Hậu quả tổn thương rất sớm là rối loạn chức năng của các tế bào nội mạc mạch máu. Tế bào nội mạc mạch máu có thể bị tổn thương do cholesterol-LDL, các gốc tự do, tăng huyết áp, đái tháo đường, Homocystein, hoặc các yếu tố nhiễm khuẩn. Các bạch cầu đơn nhân trong máu và lympho T dính chặt vào các vị trí của tổn thương nội mạc mạch máu và thường di trú dưới nội mạc mạch máu, nơi đó các bạch cầu đơn nhân bắt nguồn từ các đại thực bào được chuyển thành các tế bào bọt chứa đầy lipid. Hậu quả tổn thương được gọi là giải chất béo. Sự giải phóng của các yếu tố tăng trưởng và hoá hướng động từ các tế bào nội mạc mạch máu, kích thích đại thực bào tăng sinh nhanh và di trú các tế bào cơ trơn nội mạc mạch máu, từ đó hình thành một mảng sợi. Các tiểu cầu đến bám các vị trí của nội mạc mạch máu bị tổn thương và giải phóng các yếu tố hoá hướng động và tiếp tục phát triển vữa xơ. Từ mảng tổn thương vữa xơ động mạch có thể làm bít tắc lòng mạch máu, hoặc có thể gây lấp mạch do các cục máu đông hay do mảng vữa xơ bị vỡ.
Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, điểm mấu chốt trong cơ chế suy giảm NO dấu hiệu gián tiếp bên trong thành mạch (sơ đồ 1.7). Gần đây, một cơ chế hấp dẫn đã được công nhận gây sự chú ý bao gồm ức chế tổng hợp NO do tăng mức ADMA, ức chế nội sinh tổng hợp NO. Tăng Homocystein máu làm giảm hoạt tính CAT-1 (chất vận chuyển L-arginin, chất nền cho tổng hợp NO), tăng caveolin-1, một protein ức chế hoạt tính tổng hợp NO. Hoạt tính của tổng hợp NO cũng có thể bị ức chế do ADMA. Homocystein máu gia tăng mức superoxid (O2–) do hoạt hoá oxy hoá khử NAD(P)H và ức chế tổng hợp NO cũng như ức chế chức năng không biến đổi O2– ngoài tế bào (EC-SOD), mà bình thường được biến đổi O2– tạo ra peroxid hydrogen (H2O2). O2– phản ứng có hiệu quả cực độ với NO tạo ra ONOO–, có thể oxy hoá tetrahydrobiopterin (BH4) và hoạt hoá PARP. Tăng Homocystein máu gia tăng yếu tố hoại tử khối u α (TNFα), có thể hoạt hoá yếu tố rB nhân (NF-rB) kết quả gia tăng ức chế tổng hợp NO. Đáng chú ý các sản phẩm trung gian của các thụ thể được hoạt hoá tăng nhanh peroxisome (PPARs) cũng có thể bị suy giảm. Còn O2–, H2O2 và ONOO– có thể gây ra sự co mạch, thay đổi sự phát triển cơ trơn mạch máu, cũng như gây ra tổn thương tế bào.
đến những năm đầu thập niên 1980, nội mạc mạch máu chỉ được xem như một hàng rào chắn giữa dòng máu và thành mạch. Tuy nhiên, trong gần ba thập niên qua, đã có nhiều bằng chứng cho thấy nội mạc mạch máu không chỉ đơn thuần là một lớp hàng rào bao phủ bên trong lòng mạch, mà nó còn đóng vai trò chính trong việc điều hòa cấu trúc và trương lực mạch máu.
Sự ổn định về cấu trúc và chức năng của tế bào nội mạc mạch máu rất quan trọng để đảm bảo chức năng của hệ tuần hoàn. Nội mạc mạch máu có tính bán thấm và nó điều hòa sự vận chuyển của các phân tử lớn và nhỏ. Tế bào nội mạc mạch máu luôn luôn động và có cả chức năng tổng hợp lẫn chuyển hóa.
Ở trạng thái sinh lý, nội mạc mạch máu tổng hợp và sản xuất các chất
trung gian hóa học, có tác dụng ức chế sự kết dính tiểu cầu và bạch cầu với bề mặt thành mạch, duy trì sự cân bằng giữa tác dụng tiêu sợi huyết và tác dụng tiền đông. Chức năng đa diện của nội mạc mạch máu giúp duy trì sự cân bằng vận mạch (đảm bảo sự lưu thông của dòng máu), và đảm bảo sự hằng định nội môi mạch mạch máu. Vì thế nội mạc mạch máu không còn là một cơ quan “bất hoạt” như người ta nghĩ trước đây, mà nó hoạt động như một cơ quan tự tiết, cận tiết và nội tiết.
Những hiểu biết mới về bệnh sinh của vữa xơ động mạch cho thấy các
tình trạng có xu hướng gây vữa xơ như tăng cholesterol máu, tăng huyết áp,
tăng đường máu, hút thuốc lá, tăng homocystein máu…có liên quan đến rối loạn chức năng nội mạc mạch máu, tạo ra kiểu hình tiền viêm và tiền đông của nội mạc mạch máu.
Nhiều nghiên cứu gần đây gợi ý rằng các thay đổi về chức năng nội mạc mạch máu có thể đóng vai trò chủ yếu trong sự phát triển và tiến triển của VXĐM và các biến chứng lâm sàng của nó. Ở giai đoạn tiền lâm sàng của VXĐM, thay đổi cấu trúc mạch máu sớm nhất có thể thấy được trên siêu âm, đó là hiện tượng tăng độ dày lớp nội trung mạc. Tuy nhiên, tổng hợp từ nhiều kết quả nghiên cứu cho thấy rối loạn chức năng nội mạc mạch máu hiện diện từ rất sớm, trước khi có thay đổi về độ dày lớp nội trung mạc và nó tồn tại qua tất cả các giai đoạn tiến triển của VXĐM. Như vậy, phải chăng rối loạn chức năng nội mạc mạch máu là biểu hiện sớm nhất của tiến trình vữa xơ động mạch./.
